El Distrito de Santa Isabel se inició en 1510 con la huida de los esclavos africanos, oprimidos por los españoles, hacia la zona de Nombre de Dios. Durante siglos en la época colonial, los esclavos se escapaban de sus amos y construían sus caseríos en sitios alejados e inaccesibles para los blancos españoles. Sin embargo, en 1579 la localidad de Santa Isabel fue descubierta por Diego Nicuesa , iniciando entonces al territorio como un territorio no únicamente esclavo.
No obstante, no fue hasta 1852 que la zona a la cual pertenecía Santa Isabel, fuera bautizada por el gobierno local con el nombre de la Ciudad de Colón, en honor a Cristóbal Colón. Luego, la provincia también fue nombrada Colón cuando fue establecida en 1855 y junto con ella el Distrito de Santa Isabel.
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